I tentativi tesi a determinare il significato clinico delle mutazioni in BRCA1/2 nel carcinoma ovarico hanno portato a risultati contraddittori.

È stato condotto uno studio per determinare le relazioni tra deficienza di BRCA1/2 ( cioè, mutazione e ipermetilazione del promotor ) e sopravvivenza generale, sopravvivenza libera da progressione, risposta alla chemioterapia e tasso di mutazione dell’intero esoma nel carcinoma ovarico.

Lo studio osservazionale di genomica multidimensionale e dati clinici ha preso in considerazione 316 casi di tumore dell’ovaio sieroso di grado elevato ed è stato reso pubblico tra il 2009 e il 2010 attraverso il Cancer Genome Atlas Project.

Le principali misure di esito erano la sopravvivenza generale e quella libera da progressione ( esiti primari ) e la risposta alla chemioterapia ( esito secondario ).

Le mutazioni in BRCA2 ( 29 casi ) sono risultate associate a valori significativamente migliori di sopravvivenza generale ( hazard ratio [ HR ] aggiustato, 0.33; P=0.003 e sopravvivenza generale a 5 anni, 61% per BRCA2 mutato versus 25% per BRCA wild-type ) e sopravvivenza libera da progressione ( HR aggiustato, 0.40; P=0.004 e sopravvivenza libera da progressione a 3 anni, 44% per BRCA2 mutato vs 16% per BRCA wild-type ), mentre né le mutazioni in BRCA1 ( 37 casi ) né la metilazione di BRCA1 (33 casi ) sono risultate associate alla prognosi.

Inoltre, le mutazioni di BRCA2 sono risultate correlate a un tasso di sensibilità alla chemioterapia significativamente più elevato ( 100% per BRCA2 mutato vs 82% [ P=0.02 ] e 80% [ P=0.05 ] per BRCA wild-type e BRCA1 mutato, rispettivamente ) e una maggiore durata libera da trattamento con Platino ( durata mediana libera da Platino, 18.0 mesi per BRCA2 mutato vs 11.7 [ P=0.02 ] e 12.5 [ P=0.04 ] mesi per BRCA wild-type e BRCA1 mutato, rispettivamente ).

I casi con BRCA2 mutato, ma non quelli con BRCA1 mutato, hanno mostrato un maggiore fenotipo mutatore, contenendo un numero significativamente maggiore di mutazioni rispetto ai casi BRCA wild-type nell’intero esoma ( numero mediano di mutazioni per campione, 84 per BRCA2 mutato vs 52 per BRCA wild-type, tasso dei falsi positivi inferiore a 0.1 ).

In conclusione, nelle donne con tumore ovarico sieroso di alto grado, la mutazione in BRCA2, ma non la deficienza di BRCA1, è risultata associata a miglioramento nella sopravvivenza, miglioramento nella risposta alla chemioterapia, e instabilità genomica rispetto ai casi con BRCA wild-type. ( Xagena_2011 )

Yang D et al, JAMA 2011; 306: 1557-1565



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