I risultati dello studio di fase 2 SERENA-2 hanno mostrato che il trattamento con Camizestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni ( SERD ) orale di nuova generazione, prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto a Fulvestrant nelle pazienti con tumore alla mammella avanzato positivo per il recettore per gli estrogeni ( ER+ ) e negativo per il recettore HER2 ( HER2- ).

Nel braccio trattato con Camizestrant 75 mg si sono osservate una riduzione del rischio di progressione di malattia o di mortalità del 42%, e una mediana di sopravvivenza libera da progressione pari a 7,2 mesi ( hazard ratio aggiustato, aHR 0,58; IC 90%, 0,41-0,81, P = 0,0124 ), e nel braccio trattato con Camizestrant 150 mg una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte del 33% e una mediana di sopravvivenza libera da progressione pari a 7,7 mesi ( aHR 0,67; IC 90%, 0,48-0,92; P = 0,0161 ), a fronte di una mediana di sopravvivenza senza progressione pari a 3,7 mesi nel braccio Fulvestrant.

Il beneficio è stato ritenuto statisticamente e clinicamente significativo con entrambi i livelli di dose, ed è stato ulteriormente confermato tramite un'analisi di sensibilità dalla revisione centralizzata indipendente in cieco.

SERENA-2 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 240 donne in post-menopausa con tumore al seno avanzato ER+/HER2- che erano candidate al trattamento con Fulvestrant in monoterapia ed erano andate incontro a una recidiva o una progressione con almeno una linea di terapia endocrina e non erano mai state trattate prima con Fulvestrant, un altro SERD orale o più di una linea di terapia endocrina o di chemioterapia nel setting della malattia avanzata.

Le pazienti sono state assegnate secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con Camizestrant 75 mg, Camizestrant 150 mg o Fulvestrant.

L’endpoint primario dello studio è rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione ( valutata dagli sperimentatori con i criteri RECIST versione 1.1 ), mentre sono endpoint secondari il tasso di beneficio clinico a 24 settimane ( CBR24 ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.

Più di un terzo delle pazienti arruolate ( 36,7% ) presentava mutazioni del gene ESR1 al basale e il 58,3% aveva metastasi polmonari o epatiche.
Inoltre, circa la metà ( 49,6% ) era già stata trattata con un inibitore di CDK4/6 e tutte erano andate in progressione con la terapia endocrina.

E' stata valutata la sopravvivenza libera da progressione in diversi sottogruppi e in quello delle pazienti portatrici di mutazioni di ESR1.
Camizestrant ha dimostrato di ridurre il rischio di progressione di malattia o morte del 67% al dosaggio di 75 mg ( HR 0,33; IC 90%, 0,18-0,58 ) con una sopravvivenza PFS mediana di 6,3 mesi, e del 45% al dosaggio di 150 mg ( HR 0,55; IC 90%, 0,33-0,89 ) con una sopravvivenza PFS mediana di 9,2 mesi, rispetto a Fulvestrant ( sopravvivenza PFS mediana di 2,2 mesi ).

L’efficacia di Camizestrant è stata osservata anche nelle pazienti senza mutazioni rilevabili di ESR1, con una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte rispettivamente del 22% con Camizestrant 75mg ( HR 0,78, IC 90%, 0,50-1,22 ) e del 24% con Camizestrant 150 mg ( HR 0,76; IC 90%, 0,48-1,20 ).

E' stato osservato un beneficio clinicamente rilevante di Camizestrant sulla sopravvivenza libera da progressione anche negli altri sottogruppi predefiniti, tra cui quello delle pazienti già trattate con inibitori di CDK4/6, nonché quelli con metastasi polmonari e/o epatiche e con malattia determinata dal recettore per gli estrogeni.

Le pazienti trattate in precedenza con un inibitore di CDK4/6, hanno mostrato una riduzione significativa del 51% del rischio di progressione o morte, con una sopravvivenza mediana senza progressione di 5,5 mesi ( HR 0,49; IC 90%, 0,31-0,75 ) con la dose di Camizestrant pari a 75 mg, e una riduzione non significativa del 32% del rischio di progressione o morte, con una sopravvivenza mediana senza progressione pari a 3,8 mesi ( HR 0,68; IC 90% 0,44-1,04 ) con Camizestrant 150 mg, rispetto al trattamento con Fulvestrant, che si è associato a una sopravvivenza mediana libera da progressione pari a soli 2,1 mesi.

Nel sottogruppo con metastasi polmonari e/o epatiche, si sono osservate una riduzione del 57% del rischio di progressione o morte e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 7,2 mesi ( HR 0,43; IC 90%, 0,28-0,66 ) con Camizestrant 75 mg, e una riduzione del 45% del rischio di progressione o morte, e una sopravvivenza PFS mediana di 5,6 mesi ( HR, 0,55; IC 90%, 0,37-0,82 ) con Camizestrant 150 mg, a fronte di una sopravvivenza PFS mediana di 2,0 mesi con Fulvestrant.

Nel sottogruppo delle pazienti con evidenza di malattia determinata dal recettore per gli estrogeni ( 71,3% della popolazione complessiva ), sia il dosaggio pari a 75 mg sia quello più alto, 150 mg, hanno prodotto un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto a Fulvestrant ( HR: 0,53 e 0,58 ), rispettivamente.

Il trattamento con Camizestrant ha dimostrato di aumentare sia il tasso di risposta obiettiva sia il tasso di beneficio clinico a 24 settimane rispetto a Fulvestrant, con entrambi i dosaggi.
Il tasso di risposta obiettiva è risultato del 15,7% nel braccio trattato con 75 mg ( odds ratio [ OR ], 1,43; IC 90%, 0,63-3,33; valore di P a 2 code = 0,4789 ), 20,0% in quello trattato con 150 mg ( OR 1,96; IC 90%, 0,88-4,51; valore di P a 2 code = 0,1675 ) e 11,8% in quello trattato con Fulvestrant.
Il tasso di beneficio clinico a 24 settimane è risultato del 47,3% con Camizestrant 75 mg ( OR 1,48; IC 90%, 0,84-2,64 ), 49,3% con Camizestrant 150 mg ( OR 1,48; IC 90% 0,84-2,64; valore P a 2 code = 0.1658 ) e 38,4% con Fulvestrant.

Riguardo alla sopravvivenza globale, i dati sono ancora immaturi ( la maturità attuale è del 24,5% ).

Camizestrant è risultato generalmente tollerato a tutti i livelli di dosaggio e il suo profilo di sicurezza è risultato coerente con quello osservato nei precedenti studi, senza nuovi segnali di sicurezza.

Eventi avversi di qualsiasi tipo emergenti dal trattamento ( TEAE ) si sono manifestati nel 77% delle pazienti trattate con Camizastrent 75 mg, 90,4% di quelle trattate con 150 mg, e 68,5% di quelle trattate con Fulvestrant, mentre gli eventi avversi correlati al trattamento hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 52,7%, 67,1% e 17,8%, e gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore un’incidenza rispettivamente del 12,2%, 21,9% e 13,7%.

I più frequenti eventi avversi di qualsiasi grado osservati con Camizastrent sono stati: fotopsia, bradicardia sinusale, affaticamento, anemia, astenia e artralgia.
La fotopsia si è manifestata più frequentemente con la dose più alta di Camizestrant.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che hanno portato all'interruzione sono stati rari in tutte le coorti di trattamento.

Le interruzioni del trattamento dovute agli eventi avversi sono state numericamente comparabili con i due dosaggi di Camizestrant e generalmente di breve durata. ( Xagena_2022 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ) 2022

Xagena_Medicina_2022