I risultati a lungo termine della coorte A dello studio di fase 1/2 EV-103 hanno mostrato che nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non-idonei al trattamento con Cisplatino, la terapia di prima linea con il coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ) Enfortumab vedotin ( Padcev ) e l’anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) offre un beneficio significativo, producendo alti tassi di risposta e risposte durature, con un profilo di sicurezza gestibile.

Dai dati di follow-up di circa 4 anni, è emerso un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) pari al 73,3%, una durata della risposta ( DoR ) mediana superiore ai 22 mesi e una sopravvivenza globale ( OS ) mediana superiore a 2 anni.

Circa la metà di tutti i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non è candidabile alla chemioterapia con Cisplatino, per lo più a causa di una compromissione della funzione renale, di un performance status scadente e di altre comorbidità.
Il trattamento standard per i pazienti non-idonei al Cisplatino è rappresentato dalla combinazione Gemcitabina - Carboplatino, che però non produce risultati soddisfacenti.

L'analisi dello studio EV-103 ha riguardato un totale di 45 pazienti, trattati con Enfortumab vedotin alla dose di 1,25 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8, più Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane.

Gli endpoint primari erano rappresentati dagli eventi avversi e le alterazioni dei parametri di laboratorio, mentre gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale.

La maggior parte dei pazienti delle due coorti ( coorte dose-escalation e coorte A ) era di sesso maschile ( 80,0% ) e l'età mediana era di 69 anni.
Quasi tutti i partecipanti ( 93,3% ) erano caucasici e il 33,3% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 48,9% pari a 1 e il 17,8% pari a 2.
In circa i due terzi dei pazienti ( 66,7% ) il tumore primitivo era localizzato nel tratto inferiore, mentre il 31,1% aveva metastasi epatiche e l’84,4% metastasi viscerali.

Dopo quasi 4 anni di follow-up, il 40% dei pazienti era ancora in studio, ma tutti avevano interrotto il trattamento.
La durata mediana del trattamento è stata di 7 mesi e il numero mediano di cicli di trattamento effettuati pari a 9.
Il motivo dell'interruzione del trattamento è stato la progressione della malattia nel 42,2% dei pazienti, il manifestarsi di eventi avversi nel 33,3%, una decisione del paziente nel 20%, una decisione del medico nel 2,2% e un altro motivo nel 2,2%.
Il motivo più comune di interruzione dello studio era il decesso, che ha interessato 22 pazienti ( 48,9% ).

Il tasso di risposta obiettiva è risultato del 73,3% ( IC 95%: 59,1-85,4 ), con un 15,6% di risposte complete, un 57,8% di risposte parziali e stabilizzazione della malattia nell’11,1% dei pazienti.
Il tasso di controllo della malattia ( DCR ) è risultato paro all'84,4% ( IC 95%: 70,5-93,5 ).
La mediana della durata della risposta è stata di 22,1 mesi.

La sopravvivenza mediana senza progressione è stata pari a 12,7 mesi ( IC 95%: 6,11-non valutabile, NE ) e che il 41,1% dei pazienti era ancora in vita e senza segni di progressione della malattia a 24 mesi.
La sopravvivenza mediana globale è stata pari a 26,1 mesi ( IC 95%: 15,51-NE ) e il tasso di sopravvivenza globale a 24 mesi è risultato del 56,4%.

Il profilo di sicurezza della combinazione Enfortumab vedotin e Pembrolizumab è risultato gestibile, e nel corso del follow-up non sono emerse nuove problematiche inerenti la sicurezza del trattamento.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati in 43 pazienti ( 95,6% ) e consistevano in: neuropatia sensoriale periferica ( 25 pazienti, 55,6% ), affaticamento ( n=23, 51,1% ), alopecia ( n=22, 48,9% ), diarrea ( n=21, 46,7% ), diminuzione dell'appetito ( n=18, 40% ), rash maculo-papulare ( n=16, 35,6% ), prurito ( n=15, 33,3% ) e disgeusia ( n=15, 33,3% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati in 29 pazienti ( 64,4% ) e sono consistiti in aumento delle lipasi ( n=8, 17,8% ), rash maculo-papulare ( n=5, 11,1% ), affaticamento ( n=5, 11,1% ), neutropenia, anemia, iperglicemia e aumento dell'amilasi ( n=4 ciascuno, 8,9% ) e aumento delle transaminasi ( n=3, 6,7% ).

Riguardo agli eventi avversi correlati al trattamento di particolare interesse per Enfortumab vedotin, i più comuni sono stati: reazioni cutanee di qualsiasi grado, manifestatesi in 30 pazienti ( 66,7% ), e di grado 3 o superiore in 9 pazienti ( 20% ), e neuropatia periferica di qualsiasi grado in 28 pazienti ( 62,2% ).
Gli eventi avversi più comuni insorti durante il trattamento di particolare interesse per Pembrolizumab sono stati: reazioni cutanee gravi di qualsiasi grado in 11 pazienti ( 24,4% ), e di grado 3 o superiore in 10 pazienti ( 22,2% ). ( Xagena_2023 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting 2023

Xagena_Medicina_2023