Nei pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatico ( mCRPC ), l’aggiunta dell’inibitore di PARP Olaparib ( Lynparza ) ad Abiraterone ( Zytiga ) prolunga la sopravvivenza globale ( OS ) rispetto al solo Abiraterone, che è uno standard di cura.
Queste le conclusioni dell'analisi finale prespecificata riguardo alla sopravvivenza globale dello studio di fase 3 PROpel.

Al momento del cut-off finale dei dati ( 12 ottobre 2022 ), la mediana di sopravvivenza globale è risultata di 42,1 mesi nel braccio trattato con Olaparib più Abiraterone, a fronte di 34,7 mesi nel braccio di controllo, trattato con Abiraterone più un placebo, con una differenza assoluta di 7,4 mesi fra i due bracci e una riduzione del 19% del rischio di morte a favore del braccio trattato con l'inibitore di PARP ( hazard ratio, HR 0,81; IC al 95% 0,67-1,00; P = 0,0544 ).

I dati dell’analisi primaria dello studio, presentati all’ASCO-GU del 2022 e pubblicati in contemporanea su The New England Journal of Medicine Evidence, avevano mostrato che l'aggiunta di Olaparib ad Abiraterone aveva determinato una mediana di sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS, endpoint primario dello studio ) di 24,8 mesi, rispetto a 16,6 mesi con il solo Abiraterone, con una riduzione del 34% del rischio di progressione o morte ( HR 0,66; IC al 95% 0,54-0,81; P inferiore a 0,0001 ).

Sulla base di questi dati, la Commissione europea aveva dato l'autorizzazione all’immissione in commercio di Olaparib, in combinazione con Abiraterone, per il trattamento dei pazienti adulti con tumore alla prostata resistente alla castrazione metastatico per i quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.

Studio PROpel

PROpel è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, in cui pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione in fase metastatica sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento di prima linea con Olaparib 300 mg due volte al giorno più Abiraterone 1000 mg al giorno ( n=399 ) oppure Abiraterone 1000 mg al giorno più un placebo ( n=397 ).

I parteicpanti potevano essere già stati trattati con Docetaxel nel setting del tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni ( mHSPC ), ma non potevano avere già assunto Abiraterone.
Altri agenti ormonali di nuova generazione erano consentiti se erano stati sospesi almeno 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
I pazienti, inoltre, dovevano essere sottoposti a terapia di deprivazione androgenica e avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiografica valutata dagli sperimentatori, mentre la sopravvivenza globale era l’endpoint secondario chiave.
Altri endpoint erano rappresentati dal tempo fino alla prima terapia successiva o al decesso ( TFST ), il tempo fino alla seconda progressione o al decesso ( PFS2 ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la prevalenza di alterazioni geniche di HRR ( riparazione attraverso ricombinazione omologa ), la qualità di vita correlata alla salute e la sicurezza e tollerabilità.

Le caratteristiche di base erano ben bilanciate fra i due bracci di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 69,5 anni ( intervallo: 43-91 ) e la maggior parte presentava un performance status ECOG pari a 0 ( 70,1% ) e metastasi ossee ( rispettivamente, l’87,5% nel braccio di trattamento e l’85,4% in quello di controllo ). Altre sedi di metastasi erano i linfonodi distanti ( 33,3% e 30% ), i linfonodi locoregionali ( 20,6% e 22,4% ), i polmoni ( 10% e 10,6% ) e il fegato ( 3,8% e 4,5% ).

I livelli mediani di PSA ( antigene prostatico specifico ) al basale erano pari a 17,90 ug/l ( intervallo interquartile, IQR, 6,09-67,00 ) nel braccio di trattamento e 16,81 ug/l ( IQR 6,26-53,30 ) nel braccio di controllo.

Rispettivamente, il 27,8% dei pazienti trattati con Olaparib e il 29% dei controlli presentava mutazioni dei geni coinvolti in HRR e, rispettivamente, l'11,8% e il 9,6% era portatore di mutazioni di BRCA.

I pazienti sintomatici con punteggio alla scala BPI-SF [ Brief Pain Inventory-Short Form ] maggiore o uguale a 4 e/o uso di oppiacei, costituivano rispettivamente il 25,8% nel braccio trattato con l'inibitore di PARP e il 20,2% nel braccio di controllo.

L’aggiunta di Olaparib ad Abiraterone ha dimostrato di migliorare anche altri endpoint secondari, fra cui il TFST mediano, che è risultato di 24,6 mesi nel braccio sperimentale contro 19,4 mesi nel braccio di controllo ( HR 0,76; IC al 95% 0,64-0,90 ).

Il PFS2 ( sopravvivenza libera da seconda progressione ) non è stato raggiunto in nessuno dei due bracci ( HR 0,76; IC al 95% 0,59-0,99 ).

La sicurezza e la tollerabilità di Olaparib più Abiraterone sono risultate in linea con quanto osservato in studi precedenti e con i profili già noti dei singoli farmaci; inoltre, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza a lungo termine.
Gli eventi avversi più comuni nel braccio di trattamento ( in almeno il 20% dei pazienti ) sono stati anemia ( 49,7% ), affaticamento ( 38,7% ), nausea ( 30,7% ), mal di schiena ( 21,6% ) e diarrea ( 20,6% ).

Circa l'83% dei pazienti trattati con Olaparib più Abiraterone che hanno manifestato eventi avversi era ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati. ( Xagena_2023 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium - American Society of Clinical Oncology ( ASCO-GU ), 2023

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