Nel trattamento perioperatorio del sarcoma dei tessuti molli (STS) localizzato in stadio III, l'aggiunta di combinazioni di immunoterapia alla radioterapia (RT) può migliorare la risposta patologica attraverso un meccanismo sinergico, amplificando l'attivazione delle cellule T e l'uccisione delle cellule tumorali a seguito dell'aumento del rilascio di antigeni immunitari tumorali indotto dalla radioterapia preoperatoria (Onco Targets Ther 2023).

Una dimostrazione proviene dallo studio di fase II EFTISARC-NEO, che ha raggiunto il suo endpoint primario di risposta patologica con un aumento della percentuale di ialinizzazione e fibrosi tumorale nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio III trattati con l'agonista LAG-3, Eftilagimod alfa, e Pembrolizumab con radioterapia concomitante, seguita da intervento chirurgico.

L'ialinizzazione e la fibrosi tumorale mediana erano del 51,5% (intervallo interquartile [IQR] 15-76; p inferiore a 0,001) in 38 pazienti valutabili con sarcoma dei tessuti molli degli arti o del tronco. Il tasso di ialinizzazione e fibrosi tumorale è risultato sostanzialmente superiore a quello storicamente riportato con la sola radioterapia preoperatoria (circa il 15%) e anche superiore al 35% previsto dalle ipotesi statistiche dello studio, pertanto l'endpoint primario è stato raggiunto. La percentuale mediana di tumore vitale residuo era del 12,5% (IQR 4,5–30). Mentre il 47% dei pazienti presentava meno del 10% di cellule tumorali vitali, il tasso di risposta obiettiva (ORR; tutte risposte parziali) secondo i criteri RECIST era solo del 13,2%.

Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si sono verificati nel 92,5% dei pazienti, con TRAE di grado 3 o superiore nel 20,0%. Tuttavia, il tasso di complicanze postoperatorie è risultato coerente con i tassi osservati dopo la sola radioterapia preoperatoria.

Questi risultati sono comparabili a quelli di uno studio precedente (SARC032) che ha valutato l'aggiunta di Pembrolizumab alla radioterapia preoperatoria seguita da intervento chirurgico in pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio III (Lancet 2024). Un aspetto importante da considerare è che sia negli studi SARC032 che EFTISARC-NEO sono stati arruolati almeno due sottotipi diversi, come accade comunemente negli studi sui tumori rari. Ciò si traduce in un numero ridotto di pazienti per sottotipo istologico, in particolare per il liposarcoma in SARC032 e per il liposarcoma mixoide in EFTISARC-NEO. Sono necessari studi di arricchimento incentrati sull'istologia con un numero sufficiente di pazienti di un determinato sottotipo per valutare ulteriormente l'efficacia di terapie specifiche.

L'associazione dell'immunoterapia perioperatoria con la radioterapia può rappresentare un'alternativa convincente alla sola radioterapia per istologie selezionate di sarcoma, ma al momento non è chiaro se l'aggiunta di Eftilagimod alfa sia migliore del solo Pembrolizumab più radioterapia, o se la combinazione sia più efficace della chemioterapia neoadiuvante. Considerati i limiti della chemioterapia, tra cui le tossicità associate che impediscono ai pazienti più anziani (oltre i 65 anni) di ricevere il trattamento, ci sarà spazio per nuove combinazioni di immunoterapia per pazienti con istologie specifiche di sarcoma, come il sarcoma pleomorfo indifferenziato / mixofibrosarcoma.

Con questo razionale, lo studio di fase III RAR-IMMUNE ha valutato Nivolumab più Ipilimumab rispetto a Pazopanib in 116 pazienti affetti da 16 diversi tipi di sarcomi rari (definiti come meno del 5% di tutti i sarcomi) in stadio avanzato. Nell'analisi finale, lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario in quanto non è stata osservata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra i bracci: la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 3,8 mesi con Nivolumab più Ipilimumab rispetto a 4,0 mesi con Pazopanib (p=0,88). La sopravvivenza globale mediana e il tasso di risposta obiettiva sono stati pari a 18,6 mesi e 15,3% con Nivolumab più Ipilimumab e 18,5 mesi e 5,3% con Pazopanib. I tassi di risposta non sono stati presentati per istologia, rendendo difficile il confronto con altri studi, sebbene l'efficacia fosse simile a quella riportata in precedenti studi con immunoterapia in pazienti con angiosarcoma (ORR del 25% con terapia a doppio inibitore dei checkpoint immunitari; Curr Treat Options Oncol 2025) e sarcoma epitelioide (ORR approximately 15% con anti-PD-(L)1; J Clin Oncol 2025). Analogamente, Pazopanib è stato associato a un tasso di risposta obiettiva del 6%, una sopravvivenza libera da progressione mediana di 4,6 mesi e una sopravvivenza globale di 12,5 mesi nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli non-adipocitico metastatico dopo fallimento della chemioterapia standard (Lancet 2012).

La presenza di strutture linfoidi terziarie (TLS) è un biomarcatore predittivo emergente della risposta all'inibizione di PD-1 nel sarcoma dei tessuti molli (Nat Med 2022;28) che è stato ulteriormente valutato nello studio di fase II randomizzato CONgRAtS su 63 pazienti con sarcoma dei tessuti molli TLS-positivo trattati con doppio blocco di PD-1 più LAG-3 (Nivolumab più Relatlimab) o solo anti-PD-1. Lo studio ha raggiunto una soglia di efficacia primaria predefinita in entrambi i bracci poiché il tasso di libera da progressione (PFR) a 6 mesi, l'endpoint primario, era del 26,7% con Nivolumab più Relatlimab e del 39,4% con Nivolumab da solo. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 3,7 mesi e 5,2 mesi, mentre la sopravvivenza globale mediana è stata di 12,6 mesi e 29,0 mesi, rispettivamente nei bracci Nivolumab più Relatlimab e Nivolumab. Sebbene l'aggiunta di Relatlimab non abbia migliorato l'efficacia rispetto alla monoterapia anti-PD-1, i risultati di entrambi i bracci hanno superato i parametri storici, suggerendo che la struttura linfoide terziaria potrebbe avere un valore clinico nell'orientare l'immunoterapia. ( Xagena_2025 )

Fonte: Congresso Annuale ESMO 2025 [ Società Europea di Oncologia Medica ]

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